Jean-Cyrille Hierso Jean-Cyrille.Hierso@u-bourgogne.fr Tél : 03 80 39 61 07
Laurence Grimaud Laurence.Grimaud@ens.fr Tél :
01 44 32 38 72
Les dérivés fluorés sont
très présents dans notre vie quotidienne : les revêtements Téflon©, le Gore-Tex©…
Les dérivés fluorés aromatiques sont présents dans plus de 20% des médicaments
commerciaux[1],[2] car ils facilitent la
biodisponibilité, la distribution, le métabolisme et l'adsorption des molécules
et dans 30% des molécules agro-chimiques (Schéma 1).[3] Une autre application
d’importance concerne la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) qui
utilise, entre autres, des radiotraceurs incorporant
des atomes de fluor 18 (18F) radio émetteurs. La demi-vie du 18F
étant relativement courte (109 mn), la synthèse, la purification et l’injection
des radiotraceurs doivent se faire aussi vite que
possible.[4] Ainsi, l’introduction en
dernière étape de fluor (late stage-fluorination)
est particulièrement intéressante. L’équipe
du Pr. J.-C. Hierso à l’Institut de Chimie
Moléculaire de l’Université de Bourgogne (uB) étudie
actuellement la
fluoration électrophile (i.e. à l’aide de réactifs libérant formellement F+) de dérivés benzéniques
substitués par un groupe directeur azoté comme le pyrrole[5] ou la s-tétrazine (Schéma 2).[6] Les dérivés halogénés de la tétrazine sont particulièrement importants dans la famille
des acaricides (Clofentezine®) mais également car ce
sont des intermédiaires pour former des composés polysubstitués
très utilisés dans des domaines variés allant de la médecine aux matériaux pour
les cellules photovoltaïques.[7]
Schéma 1
Schéma 2
Ce projet de doctorat s’inscrit dans une étude globale
menée dans l’équipe autour des mécanismes de la fluoration orientée par des
groupes azotés, comme ceux des molécules du Schéma 2. Trois
mécanismes principaux ont été proposés dans la littérature : une
fluoration par sphère externe,5 un mécanisme d’addition
oxydante/élimination réductrice passant par un palladium au degré d’oxydation
IV,[8] et la formation de dimères
de palladium impliquant probablement le degré d’oxydation III du
palladium (Schéma
3).[9]
L’étude mécanistique sera menée
en combinant des calculs théoriques5,11 (menés à Dijon dans l’équipe du Pr. P.
Fleurat-Lessard) avec une étude électrochimique[10] (menée à Paris dans le
groupe du Dr. L. Grimaud) et des expériences de synthèse ou de suivi cinétique
(Dijon, équipe du Pr. J.-C. Hierso). Ce travail conjoint théorique et
expérimental est une plus-value importante de ce projet.
Schéma 3
Le but du projet est de mieux comprendre le mécanisme
pour pouvoir contrôler finement la synthèse de composés halogénés en utilisant
des sources de fluor « électrophile » ou « nucléophile » (Schéma
4).
Schéma 4
Le contrôle de la position et de la nature de l’halogène
inséré permettra d’étendre le procédé à des poly-substitutions non
équivalentes. Ceci consiste à introduire différents substituants (halogènes ou
autres groupes) sur différentes positions du squelette de façon à obtenir des
composés multifonctionnels (Schéma
5).
Schéma 5
Le candidat retenu devra mener l’étude théorique à l’aide
de méthodes DFT et du programme Opt'n Path développé
dans notre groupe.[11] S’il le souhaite, il pourra aussi
mener les études électrochimiques lors de séjours à l’ENS de Paris.
Les résultats obtenus lors de cette thèse permettront le
design de molécules d’intérêt pharmaceutique (imagerie, diagnostique,
traitement), agrochimique et industriel.
[1] Muller, K., Faeh,
C., Diederich, F.
« Fluorine in Pharmaceuticals: Looking Beyond Intuition. » Science 2007, 317, 1881.
[2] Cohen, P. « Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs », Curr. Op. Cell Biol. 2009, 21, 317.
[3] Bégué, J.-P. ; Bonnet-Delpon, D. « Chimie bioorganique et médicinale du fluor », EDP Sciences, 2005.
[4] Gouverneur, V. Science 2009, 325, 1630.
[5] Testa, C., Roger, J., Scheib, S., Fleurat-Lessard, P. and Hierso, J.-C. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2913.
[6] a) C. Testa, E. Gigot, S. Genc, R. Decréau, J. Roger, J.-C. Hierso Angew. Chem. Int. Ed. 2016,55, 5555; b) Brevet Université de Bourgogne 2015, US Demande n° US 62/260,741
[7]
Z. Li, J. Ding, N. Song, J. Lu, Y. Tao J. Am.
Chem. Soc. 2010,
132, 13160
[8] K. L. Hull, W. Q. Anani, M. S. Sanford, J.
Am. Chem. Soc. 2006, 128,
7134
[9] D. C. Powers, T. Ritter Nat Chem 2009, 1, 302. b) M. G. Campbell, T. Ritter, Chem. Rev. 2015, 115, 612
[10] Perego, L. A.; Fleurat-Lessard, P.; El Kaïm, L.; Ciofini, I.; Grimaud, L. Chem. Eur. J. 2016, 22, 15491
[11] a) Chéron, N.; Le
Maréchal, J.-F.; Fleurat-Lessard, P. « La recherche de mécanismes en
chimie théorique » Actualité Chimique 2013, 375-376, 91. b) http://perso.ens-lyon.fr/paul.fleurat-lessard/ReactionPath.html