Propositions de stages


Je propose plusieurs sujets de stages (d'une durée de 2 moins minimum) autour de mes thèmes de recherche actuels. Je propose aussi un sujet de thèse.

I- Études mécanistiques

A) Autour des réactions multicomposants

Au cours d’une réaction multicomposants, trois réactifs ou plus sont mis ensemble simultanément dans le milieu réactionnel et aboutissent à un unique produit avec un rendement quantitatif :


Ces réactions présentent un énorme intérêt en synthèse combinatoire mais aussi dans le cadre de la chimie verte : il y a économie d'atomes, l'utilisation de solvant et les coûts de manutention et de recyclage associés sont limités par la réalisation en un seul pot. De telles réactions réprésentent de gros espoirs pour l'industrie pharmaceutique et chimique.

Elles sont connues connues depuis longtemps : la première fut découverte par Strecker en 1850[1].suivie de Bignelli[2] en 1891 et Manich en 1912[3]:

et Passerini en 1921, la première MCR à base d'isonitrile[4]:

Cependant leur utilisation courante en synthèse est assez récente puisque celle-ci s’est essentiellement développée depuis les travaux de Ugi en 1959.[5] La réaction éponyme est une MCR à quatre composés (un aldéhyde, un isonitrile, une amine et un acide carboxylique) et conduit à un dipeptide :

Depuis le milieu des années 1990, l’utilisation de réactions tandems impliquant la réaction de Ugi a considérablement augmenté avec des réactions types Ugi/Heck, Ugi/Métathèse, Ugi/Diels- Alder …

Le laboratoire de chimie organique de l'ENSTA a développé des variantes des réactions de Passerini et de Ugi en remplaçant l'acide carboxylique par une phénol appauvri en électrons. Ceci a conduit aux réactions dite de Ugi-smiles :[6]

et de Passerini-smiles :[7]

Depuis quelques années, je collabore avec Laurence Grimaud et Laurent El Kaïm autour des réactions multicomposant de Ugi et Ugi-Smiles. Nous avons justifié les meilleurs rendements obtenus lorsque les substituants en ortho de groupe nitro portent des hétéroatomes,[8] et nous avons étudié le mécanisme global de ces réactions,[9] ainsi que l'influence des subtituants dans la réaction de Ugi-Smiles.[10] Cependant, certains faits restent inexpliqués, et font l'objet des propositions de stage décrites ici. Tous ces sujets correspondent à des études de chimie théorique dans lesquels les calculs seront effectués avec la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT en anglais) avec le logiciel Gaussian 09 couplé au programme de recherche de mécanisme Opt'n Path.[11]


Étude théorique de la compétition entre les réactions de Passerini et de Ugi

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Normalement, la présence d'une amine dans les réactifs des réactions de Ugi et Ugi-Smiles permet de former une imine qui réagit avec l'isonitrile puis l'acide pour former le produit de Ugi. Les imines étant plus réactives que les aldéhydes, la réaction de Passerini est plus lente que celle de Ugi, jusqu'à 50 fois d'après certaines études cinétiques. En particulier, dans les conditions usuelles de la réaction de Ugi, alors que tous les réactifs de la réaction de Passerini sont présents, le produit de Passerini n'est quasiment jamais observé.

Le laboratoire de Chimie Organique de l'ENSTA a cependant observé le produit de Passerini à la place de la réaction de Ugi dans le cas suivant :

Le but de ce stage est d'étudier le mécanisme de cette réaction en s'appuyant sur nos études précedentes[8-10] pour expliquer les résultats expérimentaux. Une explication possible de l'observation du produit de Passerini en grande proportion pourrait être que l'imine se forme lentement. Étonnemment, l'étude théorique de la formation d'une imine a été très peu étudiée. Une première étape du stage sera donc d'étudier la formation de l'imine dans ces conditions expérimentales. On étudiera ensuite les mécanismes de ces deux réactions dans les conditions expérimentales.


1 a) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1850, 75, 27 ; b) Strecker, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1854, 91, 349.

2 a) Biginelli, P. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1891, 2962 ; b) Biginelli, P. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1893, 447

3 Mannich, C. Archiv der Pharmazie 1912, 647.

4 Passerini, M. ; Gazz, L. S. Chim. Ital. 1921, 51, 126.

5 a) Ugi, I.; Meyr, R. Angew. Chem.1958, 70, 60. b) Ugi, I.; Meyr, R. Chem. Ber. 1960, 93, 239 ; c) Ugi, I.; Steinbrückner, C. Angew. Chem. 1960, 72, 267

6 El Kaïm L.; Grimaud L.; Oble J. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7961.

7 a) L. El Kaïm, M. Gizolme, L. Grimaud, Org. Lett. 2006, 8, 5021. b) L. El Kaïm, M. Gizolme, L. Grimaud, L, J. Oble, J. Org. Chem. 2007, 72, 4169

8 Chéron, N.; El Kaim, L.; Grimaud, L.; Fleurat-Lessard, P. Evidences for the Key-Role of Hydrogen Bonds in SNAr Chem. Eur. J., 2011, 17,14929.

9 Chéron, N.; Ramozzi, R.; El Kaim, L.; Grimaud, L.; Fleurat-Lessard, P. Challenging 50 years of established views on Ugi reaction: a theoretical approach J. Org. Chem., 2012, 77, 1351-1366.

10 Chéron, N.; Ramozzi, R.; El Kaim, L.; Grimaud, L.; Fleurat-Lessard, P. Substituent Effects in Ugi-Smiles Reactions J. Phys. Chem. A, 2013, 117(33), 8035-8042

11 a) Chéron, N.; Le Maréchal, J.-F.; Fleurat-Lessard, P. La recherche de mécanismes en chimie théorique Actualité Chimique 2013, 375-376, pp 91-97. b) http://pfleurat.free.fr/ReactionPath.php

B)Apport de la chimie théorique à l’étude de la fluoration d'aryle catalysée au palladium

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co-encadrement avec :    Julien Roger    julien.roger@u-bourgogne.fr    Tel: 03 80 39 61 03


Les dérivés fluorés aromatiques sont très présents en chimie médicinale car ils facilitent la biodisponibilité, la distribution, le métabolisme et l'adsorption des médicaments.[1] Une autre application d’importance concerne la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) qui utilise, entre autres, des radiotraceurs incorporant des atomes de fluor 18 (18F) radio émetteurs. La demi-vie du 18F étant de courte durée (109 mn), la synthèse, la purification et l’injection des radiotraceurs doivent se faire aussi vite que possible.[2] Ainsi, l’introduction en dernière étape de fluor (late stage-fluorination) est particulièrement intéressante. Cependant, l'introduction d'un atome de fluor dans la structure d'un principe actif ou d’un médicament potentiel requiert par voie organique traditionnelle des conditions de synthèse contraignantes. Plusieurs groupes ont donc cherché très récemment des conditions plus douces et plus générales, par exemple, catalysées par le palladium. Deux voies sont envisageables suivant la source de fluor : nucléophile « F-» ou électrophile « F+» comme illustré Schéma 1.

 

Schéma 1

 

La voie « électrophile » a déjà été utilisée pour la fluoration de dérivés de la 2-phénylpyridine par exemple.[3] Le groupe OMBC3 de l’Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne (uB) étudie actuellement la fluoration électrophile de dérivés de la phenylamine (Schéma 2, n = 0). Cette formation de liaison C(sp2)–F, à haute valeur ajoutée synthétique, sera ensuite étendue à d’autres dérivés aminés tels que la benzylamine (Schéma 2, n=1) ou des macrocycles azotés.

Schéma 2

 

Le but de ce stage ENS est d'étudier le mécanisme de ces nouvelles réactions à l'aide de calculs de Chimie Quantique. Dans un premier temps, les nombreux résultats expérimentaux déjà obtenus à l’uB seront rationalisés pour permettre une optimisation du procédé, en étroite collaboration avec les études expérimentales en laboratoire. Les calculs seront effectués avec la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) à l’aide du logiciel Gaussian 09 couplé au programme de recherche de mécanisme Opt'n Path.[4] Le travail théorique et expérimental conjoint est une plus-value importante de ce stage.



[1] Muller, K., Faeh, C., Diederich, F. « Fluorine in Pharmaceuticals: Looking Beyond Intuition. » Science 2007, 317, 1881.

[2] Gouverneur, V. Science 2009, 325, 1630–1631.

[3] Hull K. L., Anani W. Q., Sanford M. S. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7134.

[4] a) Chéron, N.; Le Maréchal, J.-F.; Fleurat-Lessard, P. « La recherche de mécanismes en chimie théorique » Actualité Chimique 2013, 375-376, 91. b) http://pfleurat.free.fr/ReactionPath.php

C) Étude mécanistique théorique de nouveaux catalyseurs pour la conversion de la lignine

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co-encadrement avec :    Carine Michel    Carine.Michel@ens-lyon.fr   Tel: 04 72 72 88 47


Ce projet s’inscrit dans une collaboration internationale entre le Laboratoire de Chimie de l’ENS de Lyon et le Centre pour la Recherche et Innovation en Catalyse à Ottawa (T. Baker) autour de la thématique générale de la transformation catalytique de la biomasse comme source d’énergies alternatives. Nous nous concentrerons sur la transformation du bois (importante ressource renouvelable au Canada) car la valorisation de la lignine est encore un défi majeur.

Ce projet a donc pour but de réaliser une étude théorique, en étroite collaboration avec les expériences menées dans groupe de T. Baker, pour améliorer notre compréhension de la conversion de la lignine.

Au cours de ce stage, nous proposons d’étudier la réactivité des modèles simples de lignine comme le 2-méthoxyéthanol et le 2-phénoxyéthanol avec des complexes de vanadium (Schéma 1).

(a)    Lignine

(b) Modèles

(c) Catalyseurs au Vanadium

Schéma 1

 


Nous étudierons par exemple le mécanisme de la réaction d’activation de la liaison C-C d’une molècule modèle avec les catalyseurs 3 à 6 (Schéma 1) :

Nous chercherons à comprendre plus particulièrement le rôle de la cage (catalyseur 3 vs 4 ou 6), ou des bras reliant l’atome d’azote au vanadium (5 vs 6).

Les calculs seront effectués avec la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT en anglais) avec le logiciel Gaussian09 couplé au programme de recherche de mécanisme Opt'n Path.[[1]]



[1] a) Chéron, N.; Le Maréchal, J.-F.; Fleurat-Lessard, P. La recherche de mécanismes en chimie théorique Actualité Chimique 2013, 375-376, pp 91-97. b) http://pfleurat.free.fr/ReactionPath.php

D) Analyse théorique de la polymérisation électrochimique des porphyrines

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co-encadrement avec :    Philippe Richard    Philippe.Richard@u-bourgogne.fr   Tel: 03 80 39 60 79


L'équipe de D. Lucas et de C. H. Devillers à Dijon étudie le mécanisme de polymérisation de porphyrines par voie électrochimique. La porphyrine utilisée est représentée sur la Figure 1.

Figure 1 : Formules développées de la porphyrine modèle de zinc (1-Zn) et de son dimère méso-méso 2-Zn.

La simulation des voltamogrammes a permis d’élucider le mécanisme de dimérisation de cette porphyrine, représenté partiellement Figure 2.

Figure 2 : Mécanisme de formation de 2-Zn et 1-Zn-Py+ à partir de 1-Zn•+

Le composé modèle 1-Zn a été utilisé pour analyser les différents facteurs influant la génération d'oligomères ou de polymère. Pour cela, les conditions de l’électrolyse dans un mélange pyridine/acétonitrile ont été optimisées pour que seuls le dimère 2-Zn et la porphyrine substituée en méso par la pyridine 1-Zn-Py+ soient obtenus. Il est apparu que seule la quantité de pyridine a une influence marquante. Ceci est surprenant car a priori la formation de 2-Zn et de 1-Zn-Py+ partent du radical cation 1-Zn•+, généré à l’électrode par oxydation de 1-Zn (Figure 2). La formation de 2-Zn est du deuxième ordre en radical cation 1-Zn•+, alors que celle de 1-Zn-Py+ est du premier ordre. On s’attendrait donc à ce que la concentration en 1-Zn•+ (et donc indirectement le courant imposé et la concentration en 1-Zn) influe sur le rapport des concentrations finales de ces deux produits.

La théorie apparaît donc comme un outil supplémentaire et nécessaire pour analyser les mécanismes de formation de ces espèces. Les propositions de l’étude théorique pourront être testées par l’équipe expérimentale. Réciproquement, le dialogue avec l’expérience permettra de mieux cibler les tests théoriques.

Les calculs seront effectués avec la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT en anglais) avec le logiciel Gaussian 09 couplé au programme de recherche de mécanisme Opt'n Path.[1]


1 a) Chéron, N.; Le Maréchal, J.-F.; Fleurat-Lessard, P. « La recherche de mécanismes en chimie théorique  » Actualité Chimique 2013, 375-376, 91. b) http://pfleurat.free.fr/ReactionPath.php

II- Nouveaux outils pour la recherche de chemins de réaction

Une nouvelle coordonnée de réaction : Analyse Topologique du Dual-Descriptor pour la Prédiction de des Processus Réactifs

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La détermination du mécanisme d'une réaction complexe est un sujet d'actualité pour de nombreuses réactions. La biochimie constitue un domaine particulièrement demandeur car les mécanismes enzymatiques sont souvent subtiles. En particulier, il est nécessaire de tenir compte des effet de la température, car le chemin de réaction et la structure des intermédiaires évoluent en fonction de la température.

Dans le cadre de ce stage, nous souhaitons développer de nouvelles méthodes de recherche de mécanismes[1] incluant explicitement les effets de l'environnement (tels que le solvant, une protéine ou un catalyseur hétérogène) et de la température. Pour cela, nous proposons d'utiliser un descripteur de la réactivité appelé le dual-descripteur. [2] En effet, le dual-descripteur indique les zones nucléophiles et électrophiles d'une molécule (cf Figure 1a). Connaissant les sites électrophiles et nucléophiles d'une molécule, le chimiste va naturellement interpréter et prédire (qualitativement au moins) la réactivité chimique. Par exemple, l'analyse de ces zones sur le carbène et l'éthylène représenté ci-dessous permet de retrouver que la première étape de la réaction se fait entre la double liaison de l'éthylène et la lacune du carbène.

Figure 1: Addition de CCl2 sur l'éthylène.

Le but de ce stage est d'automatiser l'analyse du Dual-Descripteur pour le quantifier et en faire un outil puissant pour rationaliser et/ou prédire les mécanismes réactionnels en chimie. Pour cela, nous proposons d'utiliser l'analyse topologique de Dual-descripteur : cette analyse permet de 'convertir' l'image de la Figure 1a, en un ensemble de points qui correspondent aux centres des 'lobes' du dual-descripteur (Figure 1b). Cette analyse fournie non seulement le volume de ces lobes, mais également une idée de leur forme. Partant de cela, on peut analyser quantitativement l'évolution du dual-descripteur le long de chemins réactionnels. On validera notre approche sur des réactions connues telles qu'une SN2, l'addition d'un carbène sur l'éthylène, NH3+BH3, la réaction de Diels-Alder... Les calculs seront effectués avec la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT en anglais) avec le logiciel Gaussian 09 couplé au programme d'analyse topologique TopChem développé par J. Pilmé. [3]


1 a) Chéron, N.; Le Maréchal, J.-F.; Fleurat-Lessard, P. « La recherche de mécanismes en chimie théorique  » Actualité Chimique 2013, 375-376, 91. b) http://pfleurat.free.fr/ReactionPath.php

2 C. Morell, A. Grand, A. Toro-Labbé New Dual Descriptor for Chemical Reactivity J. Phys. Chem. A 2005, 109, pp 205–212.

3 a) D. Kozlowski and J. Pilmé J. Comput. Chem. 2011 32, 3207–3217. b)http://www.lct.jussieu.fr/pagesperso/pilme/topchempage.html

Last update: 04/2017 by PFL.